病例资料
患者，女，54岁，因低热、咳嗽伴咳痰1个月入院。患者1年前被确诊为类风湿关节炎后服用甲氨蝶呤和糖皮质激素，就诊时患者每周服用15mg的甲氨蝶呤和每天200mg羟氯喹，目前其关节炎得到免疫调节剂控制。之前胸片检查显示右下肺有一界限不清的孤立性结节。患者服用一个疗程的阿莫西林-克拉维酸钾，但未显示疗效。
体格检查
生命体征如下：心率，109次/分；血压，115/68mm Hg；呼吸频率，18次/分；体温，37.9℃；氧饱和度，95%。患者面色略苍白，其他未见异常。
辅助检查
血红蛋白10.8 g/dL，白细胞总数13000 /μL，中性粒细胞占56%，淋巴细胞占39%；肝、肾功能检查正常；随机血糖93 mg/dL，糖化血红蛋白5.7。痰标本革兰氏染色、抗酸染色和KOH染色未见异常；细菌培养无菌；GeneXpert检测未见结核分枝杆菌。胸部HRCT显示右肺下叶有一个不均匀增强的胸膜软组织密度病灶，大小为21×12 mm；存在多个纵隔淋巴结，最大淋巴结短轴轴径10 mm（图1）。
图1 CT显示肺右下叶胸膜下位置有一不均匀增强的胸膜软组织密度病变
在CT引导下对胸膜下肿块行穿刺活检，组织病理检查显示上皮样肉芽肿由组织细胞、多核巨细胞和浆细胞组成，有少量坏死灶。组织细胞和多核巨细胞中充满真菌酵母菌；椭圆形、窄基出芽酵母菌，六胺银（GMS）染色以突出显示（图2）。脑部MRI及腹部CT增强扫描正常。患者最终诊断为肺组织胞浆菌病。
图2 肺穿刺活检病理结果。A，多核巨细胞被小而均匀、椭圆形的酵母相组织胞浆菌填充（苏木精-伊红染色，原始放大倍数×400）。B，GMS染色突出显示巨噬细胞内的真菌酵母（原始放大倍数×400）
临床病程
由于患者有症状存在，给予伊曲康唑进行抗真菌治疗，初始3天剂量为200mg，每日3次，随后每日2次。停用甲氨蝶呤。抗真菌治疗2周后患者发热消退，1个月后咳嗽好转。同时，患者自述关节病症状复发，活动度低，于是羟氯喹剂量增加至200mg，每日两次，以缓解其症状。经过12周的抗真菌治疗后，胸部CT扫描显示肺部病变消退（图3）。
图3 随访CT图像
病例讨论
组织胞浆菌是一种双相菌，在外界呈菌丝相，体内呈酵母相。组织胞浆菌病（histoplasmosis, HP）系经呼吸道吸入荚膜组织胞浆菌而致病，常致肺损害，严重者可引起全身播散甚至累及单核巨噬细胞系统；肺HP是由组织胞浆菌引起的肺部疾病，主要流行于北美、中美洲和南美洲国家，其次是亚洲和非洲。
HP发病主要与疫区滞留史、宿主免疫功能状态及吸入病原菌量有关，暴露于富含鸟粪的疫区或洞穴土壤中，带菌的禽类或蝙蝠及其粪便污染后的土壤尘埃是主要感染源。人群普遍对HP易感，患者以男性多见，成人多于儿童，免疫功能受损及2岁以下儿童易进展为急性播散性感染。而本例中，患者此前罹患类风湿关节炎，缓解疾病所需的抗风湿药物作为免疫调节剂，也使患者易发生机会性真菌感染。此外，HP是与艾滋病相关常见的地方性真菌病。
根据病程肺HP临床分为急性（3个月）；根据病变分布分为肺内、纵隔、播散和肺外型；根据病情分为无症状、轻度、中度和重度。
急性肺HP多见，儿童和年轻人多发，肺部病灶少且具有自限性，临床表现包括发热、不适、干咳和胸骨后胸痛。影像学可见局限性或弥漫性网状结节性浸润以及纵隔淋巴结肿大。吸入大量病菌可致呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征。
慢性肺HP多发于既往有肺部疾病的老年患者，症状包括咳嗽、发热、盗汗、厌食、体重减轻、疲劳、呼吸困难和胸痛。影像学特征包括空洞和顶端胸膜增厚。需注意与结核感染相鉴别。
播散性HP少见，以免疫功能受损者多见，器官受累后出现相应临床症状，如肝脏、脾脏及淋巴结肿大，消化道溃疡，全血细胞减少，肝功能检查谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高，血浆钙、红细胞沉降率、C反应蛋白升高等，严重时可致器官功能衰竭、出凝血功能障碍及休克。
组织胞浆菌感染的其他罕见表现包括纤维化性纵隔炎、纵隔肉芽肿和肺结节。结节通常为孤立的微小病变，直径为几毫米，很少扩大到1厘米及以上。局部病变可能无症状。一般常出现发热、咳嗽、胸痛、体重减轻和咯血等症状。CT可显示孤立的结节或肿块样病变，伴或不伴钙化和纵隔淋巴结肿大。临床易误诊为肺癌或肺结核，需注意鉴别。
目前诊断组织胞浆菌的方法有直接镜检、培养、血清学及抗原检测。金标准为病原菌及组织病理学检查，但细菌培养周期长，需4～6周，敏感度低。组织胞浆菌病理主要表现为肉芽肿性炎和坏死病灶，可见钙化。在苏木精-伊红染色的标本中，酵母相组织胞浆菌的形态学特征通常与其他真菌相似，如芽生菌、隐球菌、球孢子菌。因此，应用特殊的染色剂，如本例的GMS或高碘酸-希夫染色来明确特征。在适当的临床和流行病学背景下，血清抗体检测有利于患者的诊断，抗体通常在感染后4~8周产生。
HP的治疗需根据患者免疫状况，基础疾病，病情严重程度等综合考虑。无症状的结节不需要抗真菌治疗，但有症状的多发结节患者可能需要治疗。轻中度急性患者，通常不需要治疗，若症状持续时间超过4周，推荐使用伊曲康唑口服200 mg 3次/d, 治疗3 d，后予以200 mg 1～2次/d，持续6～12周。对于中重度急性患者，建议用两性霉素B脂质制剂3.0～5.0 mg/kg，1次/d, 治疗1～2周，续以伊曲康唑口服200 mg 3次/d，治疗3 d，后予以200 mg 2次/d, 治疗至少12周；对慢性患者，伊曲康唑至少持续治疗12个月。
结语
随着全球化进程以及人口流动，HP发病有所增加，伴随艾滋病、恶性肿瘤、器官移植、介入手术增多及免疫抑制剂滥用，地方HP发病率亦有所增加。HP临床表现具有非特异性，诊断具有挑战性，需注意与肺结核和肺癌等疾病相鉴别，避免误诊，有创检查取得的临床标本应针对HP的特点仔细阅片，必要时可行特殊染色或延长培养时间。早期诊断并给予有效治疗，可改善疾病预后。
参考文献：
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